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Nature遗传:外显子测序发现肺癌新突变

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    发表于 2016-5-10 13:06:56 | 显示全部楼层 |阅读模式
           最近,来自美国几所主要大学和俄罗斯ITMO大学的研究人员,在肺癌细胞中发现了一些新的驱动突变(driver mutations),可能用于基因靶向治疗和免疫治疗。相关研究结果发表在最新一期的《Nature Genetics》杂志。

           在这项研究中,研究人员检查了来自于两种最常见肺癌类型的1144个基因组分析谱:肺腺癌和肺鳞状细胞癌。这项研究的高度统计显著性,可让研究人员能够识别影响几个蛋白质(负责细胞中的信号)的新型驱动突变。在这项研究中,科学家使用统计方法,来区分驱动突变和所谓的过客突变(passenger mutations),这些突变发生在癌症的发展过程中,但不会引发肿瘤生长。

           总的来说,科学家们在肺腺癌中发现了38个显著突变的基因,在肺鳞状细胞癌中发现了20个突变的基因。然而,只有6个突变基因在这两种类型肿瘤之间是共享的,从而表明,尽管这两种类型肿瘤出现在相同的器官,但是它们相互之间的区别很明显。所确定的基因组突变与其他19种癌症类型对比发现,与肺腺癌相比,肺鳞状细胞癌更类似于头颈部肿瘤和一小部分膀胱癌。

           另外,这项研究在大多数的肺癌病例中,还确定了几个预测的新表位(neoepitopes)——可能被免疫系统识别的蛋白质片段,并作为标记来识别和对抗癌症。因此,47%的肺腺癌和53%的肺鳞状细胞癌样本具有至少5个预测的neoepitopes,从而指出了一种免疫疗法——这种类型的治疗旨在利用病人自身的免疫系统。

           本文第一作者、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学布罗德研究所的博士后Joshua Campbell指出:“我们已经确定了几个不同的复发性突变,可能会被免疫系统识别,因此将是癌症疫苗强有力的候选者。”

           与化疗和放疗相比,免疫治疗具有潜在的优势,因为原则上它可靶定肿瘤细胞,而避开健康细胞。ITMO大学的研究人员Anton Aleksandrov参与了这项免疫学研究的软件开发,他指出:“免疫系统是高度选择性的;我们只需要表明我们的有机体,它没有注意到真正重要的东西。细胞不断地给免疫系统提供称为抗原表位的蛋白质片段。如果由于某种原因,免疫系统不能捕捉突变蛋白的抗原表位,并错过它,就可能出现肿瘤。寻找可被患者免疫系统检测到的抗原表位,对于癌症个性化疗法的发展是至关重要的。连接到蛋白质,新表位将促使免疫系统到达需要帮助的地方。”

           以前,研究人员认为,主要的驱动突变在肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间是类似的。然而,这项新研究表明,潜在的细胞类型是一个关键因素,决定着这些突变是否导致细胞增长和不受控制地增殖。

           Campbell补充道:“未来还需要研究确定,是什么允许一个基因的突变导致了一种类型的细胞不受控制的增长,而不是另一种类型的细胞。这些见解将会让我们更完整地理解参与肿瘤生长的分子途径,并帮助我们设计出更好的药物。”

           肺癌是全球最常见的癌症,死亡数量居首。每年,有超过500万例肺癌登记,其中85%属于非小细胞肺癌。这种类型的肺癌,主要是由两个亚型代表:肺腺癌和肺鳞状细胞癌。它们可能起源于不同的环境因素或生物过程,但吸烟并不总是主要原因。

           在这项工作中,科学家也估计了每种肿瘤中来自于吸烟的突变,在肺腺癌中,发现一小部分肿瘤具有很少的吸烟相关突变;这种肿瘤的样本主要来自于非吸烟者。这一事实通过流行病学数据得以验证,从而支持一个想法:肺癌可能源自吸烟以外的主要因素。

           为了得到关于“致癌作用的分子机制和免疫治疗的适用性”的信息,科学家使用了外显子组测序技术。测序可能涉及“阅读”我们基因组中的所有核苷酸序列。然而,外显子组测序,将扫描区域减少到了1%的基因组——包含所有已知的基因,可导致正确阅读和蛋白质合成。据我们所知,通常是外显子组突变导致了人类疾病中的严重破坏。

           近几个月,肺癌研究领域也相继报道了一系列的进展。今年1月份,在小鼠中开展的一项新研究表明,携带KRAS相关基因突变的癌症患者,可能受益于一种三联疗法——两种实验药物加上放射治疗。该研究结果发表在最近的《Clinical Cancer Research》。同期,来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊《EMBO Molecular Medicine》发表一项研究指出,随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟,将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合,将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。3月份,美国托马斯杰弗逊大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员发现,与正常细胞相比,Nit1在普通肺癌细胞中是显著生产过剩的,而当Nit1被沉默时,肺肿瘤的生长受到抑制。他们的研究结果发表在《Oncotarget》杂志。(转自生物通/王英)


           参考文献:Joshua D Campbell, Anton Alexandrov,, Ramaswamy Govindan, Matthew Meyerson. Distinct Patterns of Somatic Genome Alterations in Lung Adenocarcinomas and Squamous Cell Carcinomas. Nature Genetics, May 9, 2016; http://dx.doi.org/10.1038/ng.3564


          
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